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        知識點:連續流化學技術合成THC的研究過程

        更新時間:2023-09-18      點擊次數:530
          四氫大麻酚(THC)一種有機化合物,是大麻素受體的部分激動劑。制備四氫大麻酚類似物的一個具有挑戰性的步驟是大麻二酚前體(CBD)的酸催化分子內環化。該步驟通常提供產物的混合物,其需要大量純化以獲得高純度產物。
          
          格拉茨大學化學研究所,歐洲著名連續流專家C. Oliver Kappe教授研究小組在2023年4月在J.Org.Chem.上發表了文章,從CBD高產量制備Δ9-THC和Δ8-THC的連續流合成方案,利用連續流化學技術精確控制對產品選擇性有關鍵影響的反應參數,該方法大大提高了反應性能,具備大規模的生產潛力。

        由CBD合成Δ9-THC和Δ8-THC的反應

         


          與傳統的批處理化學相比,連續流化學技術具有許多優勢,包括更好的反應控制、更高的安全性、更高的產率和選擇性,以及更容易實現規?;a等。
          
          研究過程:
          
          一、反應機理
          
          由大麻二酚前體(CBD)合成四氫大麻酚主要有兩種途徑:
          
          Path A:在酸性催化劑條件下,活化δ8雙鍵形成Δ9-THC;
          
          Path B:在酸性條件下,活化δ1雙鍵形成Δ8-iso-THC;

        合成Δ9-THC和Δ8-THC的反應途徑

         


          合成Δ9-THC和Δ8-THC的反應途徑:
          
          在酸性條件下兩者都會過度反應生成更穩定的產物——Δ9-THC異構化生成Δ8-THC,Δ8-iso-THC則進一步反應生成Δ4(8)-iso-THC。該步驟通常提供產物的混合物,其需要大量純化以獲得任何純產物。因此控制反應停留時間對該反應過程十分重要。
          
          二、釜式條件CBD環化催化劑及反應條件篩選
          
          實驗研究表明,三氟化硼醚(BF3·OET2)作為CBD制取Δ9-THC的常用酸,在二氯甲烷溶劑中具有較好的轉化率和對Δ9-THC的選擇性;但是在甲苯溶劑中表現出對Δ8-THC較高的活性。

        釜式條件下反應參數的篩選

         


          隨后作者探究了三氟甲磺酸酯和金屬氯化物的催化活性,發現三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)和AlCl3這兩類催化劑都表現出較好的轉化率和選擇性,其中發現了AlCl3比較特殊,因為之前沒有報道用AlCl3從CBD中制備Δ9-THC。
          
          接著作者探究了負載酸試劑的應用,負載的試劑和催化劑有一個潛在的好處就是提純更簡單,結果表明與蒙脫土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮負載三氟化硼(PVP-BF3)的使用能顯著提升反應活性,獲得了較好的轉化率和選擇性。
          
          總結:在連續流化學技術中,BF3·Et2O催化劑的性能沒有得到顯著提升;對于TMSOTf,通過控制停留時間,在室溫下2分鐘停留時間內Δ8-THC的選擇性可以達到91%,收率達到98%。
          
          通過優化AlCl3的當量,發現提高反應溫度,在0.2當量的AlCl3下可以獲得良好的性能,在37℃和18分鐘停留時間下,反應轉化率>99%,Δ9-THC的選擇性為92%。
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